Guia informativo digital: fissura labiopalatina

A FLPI apresenta modelo de herança complexo, também denominado multifatorial, o qual é caracterizado por envolvimento de fatores genéticos e fatores ambientais (Murray et al., 2002; Dixon et al., 2011; Barros et al., 2025). De acordo com a literatura a etiologia da FLPI é complexa e envolve fatores genéticos e ambientais e suas interações (Nasreddine et al., 2021; Murray et al., 2002; Dixon et al., 2011; Marazita et al., 2023). 

6.1 Fatores ambientais relacionados à fissura labiopalatina isolada

• Deficiência de ácido fólico: o ácido fólico é uma forma sintética do folato, nutriente essencial do complexo B, cuja deficiência está relacionada à baixa ingestão de folato na dieta ou à ausência de suplementação e fortificação alimentar (Johnson; Little, 2008). Um levantamento de literatura mostrou que, a partir da década de 90, se deu início à adição de ácido fólico na farinha de trigo, a fim de prevenir os defeitos congênitos, particularmente o defeito do tubo neural (DTN). Isto ocorreu porque estudos anteriores reduziam esses defeitos, inclusive a FLPI (Tolarova; Harris, 1995). Após três décadas, foi realizada uma revisão sistemática que concluiu que a suplementação com ácido fólico realizada no período periconcepcional (3 meses antes) e mantida até o final da gestação pode reduzir em 40% o risco de FLPI e, em 12%, o risco de fissura de palato (FP) entre as mulheres que fizeram seu uso (Zhou et al., 2020). 

• Diabetes materna: a diabetes materna (pré-gestacional e gestacional) é uma condição metabólica caracterizada por uma hiperglicemia, considerada um fator de risco no desenvolvimento embrionário e com alterações epigenéticas (Aberg; Westbom; Källen, et al., 2001; Correa et al., 2008). Estudos têm demonstrado, por meio de dados epidemiológicos e mecanismos epigenéticos, que mães que tiveram diabetes materna, tanto pré-gestacional quanto gestacional, têm associação com risco aumentado de FLPI em seus filhos (Aberg; Westbom; Källen, et al., 2001; Correa et al., 2008; Chang et al., 2003; Sun et al., 2023; Heydari et al., 2024).

• Álcool: o consumo de bebida alcoólica com cinco ou mais doses de maneira eventual foi encontrado como fator teratogênico durante as primeiras semanas de gestação, o qual pode acarretar alterações nas células embrionárias e predispor o aumento do risco de FLPI (Boyles et al., 2010). Chen e Sulik (1996) demonstraram que o etanol induz estresse oxidativo e citotoxicidade nas células da crista neural, levando à apoptose. Além disso, um estudo apontou que o consumo excessivo de álcool materno em três ocasiões no período crítico do desenvolvimento fetal esteve associado ao risco significativo para FL (DeRoo et al., 2016).

• Cigarro: o uso de cigarros, tanto na sua forma de fumo ativo quanto fumo passivo materno, é considerado como um agente teratogênico, devido à exposição de monóxido de carbono (CO), nicotina e outras substâncias nocivas presentes na fumaça do cigarro, as quais reduzem a capacidade do sangue materno de transportar oxigênio para o feto, resultando em hipóxia fetal (Sabbagh et al., 2015). Além disso, estas substâncias químicas tóxicas podem causar danos ao DNA e interferir na expressão de genes responsáveis pela migração e proliferação celular durante a embriogênese facial (Romitti et al., 1999). Dessa forma, a meta-análise apontou que mães que são expostas à fumaça do cigarro nos ambientes domésticos e de trabalho têm o risco maior de ter a FLPI quando comparado com o fumo ativo materno (Gupta; Subramoney, 2006; Lie et al., 2008; Sabbagh et al., 2015; Chan et al., 2017).  O estudo recente de Heydari et al. (2024) mostrou que mães que fumavam entre 11 e 20 cigarros por dia indicaram um aumento do risco de FLPI nos filhos com essa condição.

• Obesidade materna: é um dos fatores ambientais que tem sido apontado como fator de risco para outros problemas de saúde que podem acarretar durante a gestação, como, por exemplo, a diabetes tipo 2, a pré-eclâmpsia, o aborto e dislipidemia, e apresenta uma associação com risco aumentado para FLPI (Blanco et al., 2015). O possível mecanismo biológico que envolve a obesidade materna e a FLPI está associado à hiperglicemia gestacional, na qual ocorre um estresse oxidativo com alterações na expressão gênica dos genes BMP4 e SHH (Ma et al., 2013). Um estudo de metanálise avaliou oito estudos, os quais demonstraram ser um risco moderado para FLPI e um risco maior de FP para mães obesas, na incidência de terem filhos com essa condição, comparadas com mães de peso corporal normal (Heydari et al., 2024).  

• Estado nutricional: mulheres no período pré-gestacional podem ter uma deficiência e/ou baixa ingestão de nutrientes essenciais, como o ferro, cálcio e zinco, o que compromete o desenvolvimento embrionário, especialmente na formação de lábio e palato (Wallenstein et al., 2013). A deficiência de nutrientes compromete o mecanismo epigenético, interfere na síntese de DNA e divisão celular durante a formação de lábio e fusão do palato (Wallenstein et al., 2013). Em um estudo de caso-controle, mulheres que seguem uma dieta vegetariana rigorosa apresentaram 15 vezes mais risco de FLPI em recém-nascidos, comparado com gestantes que consomem carne (Neogi et al., 2017). Diante disso, outro estudo de caso-controle mostrou que fazer uso de ferro, magnésio e cálcio na alimentação apresentou um efeito protetor (Wallenstein et al., 2013; Sabbagh et al., 2016; Shiani et al., 2023).

• Medicamentos prescritos: alguns fármacos, durante o período crítico da gestação são fatores ambientais associados à FLPI, possivelmente por causarem interferências no desenvolvimento embrionário. Essas associações destacam-se: amoxilina, fenitoína, oxprenolol, tietilperazina, carbamazepina, oxitetraciclina (Puhó et al., 2007). Estudos epidemiológicos verificaram que os anticonvulsantes como fenobarbital, trimetadiona, valproato e dilantina tem uma associação com o aumento de risco de FLPI e FP em recém-nascidos (Källen, 2003; Holmes et al., 2004; Jackson et al., 2016). Jackson et al. (2016) reportaram no estudo que o valproato interfere na via de sinalização celular durante a palatogênese, comprometendo com o palato secundário e aumentando o risco de FP.

• Hipertensão arterial: mães que tiveram hipertensão pré-existente, hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia (leve e grave) são consideradas fatores de risco de FLPI em recém-nascidos (Bellizi et al., 2016; Weber et al., 2017; An et al., 2022). Além disso, o uso de medicamentos anti-hipertensivos durante as primeiras semanas da gestação demonstrou ter efeitos teratogênicos no feto, aumentando o risco de desenvolvimento de FLPI (Hurst et al., 1995).

• Esteróides: os estudos têm apontado uma associação do uso de corticóides no início da gravidez e a ocorrência da FLPI (Pradat et al., 2003; Carmichael et al., 2007). 

• Hipertireoidismo: mães diagnosticadas com doença de Graves, que é uma causa comum do hipertireoidismo, apresentam uma associação estatisticamente significativa como fator de risco para o desenvolvimento de fissura palatina isolada (Koening et al., 2010). Os autores ressaltam mais estudos são necessários para confirmar essa relação (Ács et al., 2020).  

• Estresse:  mães que experimentaram estresse emocional intenso no período pré-concepcional e gestacional, especialmente devido à perda de um parente próximo como filho ou morte súbita, apresentam risco aumentado para o desenvolvimento de FLPI em seus filhos, conforme evidenciado por estudos populacionais rigorosos (Ingstrup et al., 2013). Além disso, o estresse psicológico materno avaliado diretamente por escalas de sofrimento também está implicado como fator de risco modificável para FLPI (Sato et al., 2021).

• Hipertermia: os estudos observaram que mulheres que apresentaram hipertermia (influenza, resfriado com complicações, amigdalite, herpes) no período gestacional, sugere como fator de risco para alterações de malformações faciais, incluindo a FLPI (Czeizel et al., 2007; Ács et al., 2010; Graham et al., 2020).

• Radiação ionizante: a exposição da radiação ionizante (Raio-X e/ou exposição ambiental) altera as estruturas e funções das células em desenvolvimento facial e que pode comprometer com as proeminências da face, ocasionando a FLPI (Zieglowski, Hemprich, 1999; Muhamad et al., 2014; Regina et al., 2020).

6.2 Aspectos genéticos da fissura labiopalatina isolada

As investigações sobre os fatores genéticos foram relatadas em diversos estudos dre FLPI, identificando diiversos genes considerados candidatos. Embora algumas associações para FLPI tenham sido encontradas, o aconselhamento genético ainda é incerto. No entanto, pesquisas adicionais são necessárias para compreender a interação gene-ambiente e os mecanismos biológicos que influenciam o desenvolvimento da fissura labiopalatina (Saleem et al., 2019; Robinson; Curtis; Leslie, 2024).

Com base em estudos recentes utilizando tecnologias avançadas de genotipagem e associações em larga escala, como os estudos de associação do genoma amplo (GWAS), foram identificados mais de 30 loci genéticos associados à suscetibilidade para o desenvolvimento da FLPI. Contudo, esses loci explicam apenas uma parte da herança genética da condição, refletindo a complexidade da heterogeneidade genética e a penetrância variável observada em indivíduos afetados (Saleem et al., 2019).

O gene IRF6, originalmente descrito pela sua relação com a síndrome de van der Woude, é um dos genes mais bem documentados na susceptibilidade à FLPI. Os estudos indentificaram variantes regulatórias comuns desse gene que aumentam a susceptibilidade de ter a fissura labiopalatina, na condição não sindrômica. Apoiando o modelo de herança multifatorial, onde múltiplos genes e fatores ambientais interagem para determinar o risco de desenvolvimento da FLPI (Zucchero et al., 2004; Marazita, 2023).

Dentre os principais genes candidatos para FLPI destacam-se: PAX7, FOXE1, SPRY1, SPRY2, SHH, MYC, GREM1, BMP4, CRISPLD2, FGF, FGFR1, FGFR2, MSX1, MTHFR, SUMO1, TP63, GLI2 (Robinson; Curtis; Leslie, 2024).

Embora esses estudos sobre aspectos genéticos e FLPI foram encontradas associações de interação gene-ambiente, ainda é incerta quanto a previsibilidade de ocorrência. São necessários mais estudos de outros grupos étnicos para obter maior evidência das causas da fissura. Além disso, incluir outros potenciais fatores de risco e genes podem ser úteis para melhorar a predição de ocorrências de FLPI (Alade et al., 2022).