4. Embriologia Craniofacial das Fissuras Labiopalatinas

O ínico do desenvolvimento craniofacial ocorre por volta da terceira semana de gestação, com a formação de três camadas germinativas denominadas ectoderme, mesoderme e endoderme. Cada uma dessas camadas originará tecidos e órgãos do corpo. A linha primitiva se alonga formando o eixo craniocaudal do embrião. Com o seu crescimento vertical forma-se o nó primitivo, o processo notocordal e as células da crista neural (Nanci, 2013; Moore; Persaud; Torchia, 2016; Sadler, 2016). 

Ao fim da terceira semana, o processo notocordal se alonga por meio da migração de células do nó primitivo, transformado-se na notocorda. À medida que a notocorda se desenvolve a partir de células da endoderme, passa a ser chamada de notocorda primitiva e se adere sob o tubo neural. Essa estrutura é responsável pela sinalização do esqueleto axial. A porção cranial da notocorda se forma primeiro, enquanto que a porção caudal é formada com a adição de novas células da endoderme. Simultaneamente, as células da crista neural são estimuladas por moléculas sinalizadoras, rede de genes reguladores e fatores de crescimento, que se aderem ao tubo neural (Nanci, 2013; Moore; Persaud; Torchia, 2016; Sadler, 2016).   

No final da terceira e início da quarta semana de desenvolvimento, ocorre a formação da placa neural e das dobras neurais. Com o fechamento dessas dobras neurais, forma-se o tubo neural. As células da crista neural tem origem ectodérmica e são pluripotentes. Essas células migram e se distribuem lateralmente e dorsalmente na região do tubo neural. Considerando a sua capacidade celular migratória e ainda, seu papel fundamental na formação de tecidos craniofaciais, as células da crista neural vem sendo consideradas, por alguns autores, a "quarta camada germinativa" (Frisdal; Trainor, 2014; Roth et al., 2021; Selleri; Rijlii, 2023).

As células da crista neural migram para diversas regiões do embrião, incluindo o processo frontonasal e o primeiro e o segundo arcos faríngeos que são estruturas responsáveis para a formação da face. O primeiro arco faríngeo desenvolve-se em pares, formando os processos maxilares e mandibulares, enquanto a região do prosencéfalo origina o processo frontonasal. Essas estruturas se posicionam ao redor da cavidade oral primitiva (estomodeu), que é delimitada pela membrana bucofaríngea que separa do intestino primitivo, uma porção do processo frontonasal acima (rostralmente) e a eminência cardíaca na porção abaixo (caudalmente) do embrião (Som; Naidich, 2013: Nanci, 2013; Frisdal; Trainor, 2014; Honrado; Bradley; Larrabe, 2018; Roth et al., 2021; Ansari; Bordoni, 2022; Casle; Giwa, 2022; Toro-Tobon et al., 2023).

Durante o desenvolvimento facial, o processo frontonasal (PFN) prolifera a partir de células mesênquimais originadas do prosencéfalo e célula da crista neural do mesencéfalo. O PFN se posiciona na linha média da face, e forma uma elevação lateral de cada lado: o processo nasal lateral (PNL) e processo nasal medial (PNM), dispostos em formato de ferradura voltadas para baixo ao redor da fossa nasal. A porção média do nariz ocorre com a fusão dos processos nasais mediais com o processo frontonasal (Nanci, 2013; Carlson; 2014; Selleri; Rijli, 2023).  

Ao final da quinta e início da sexta semana embrionária, os processos maxilares de cada lado da face crescem medialmente em direção aos processos nasais mediais e laterais, separados por dois sulcos distintos, sulco nasolacrimal e buconasal. Os PNM migram para a linha média da face e fundem entre si, formando o segmento intermaxilar. Essa etapa resulta na formação do lábio superior, filtro do lábio e parte da maxila que abrange os dentes incisivos e do palato primário. A formação da mandíbula, do lábio inferior e do palato secundário são resultantes da fusão dos processos mandibulares  (Nanci, 2013; Moore, 2016; Sadler, 2016).

Figura 5 - Desenvolvimento craniofacial normal


Fonte: figura adaptada de Dixon et al. (2011).

Entre a sétima e a oitava semana embrionária, o palato primário é formado pela invaginação e fusão dos PNM, enquanto as placas palatinas secundárias se elevam e se posicionam horizontalmente acima da língua, fundindo-se entre si (Carlson, 2013; Sadler, 2016).  

Figura 6 – Fusão das placas palatinas


Fonte: figura adaptada de Dixon et al. (2011).

O desenvolvimento craniofacial é complexo e coordenado e envolve uma sequência de eventos como a proliferação celular, migração celular, apoptose, diferenciação, fusão de células e tecidos, os quais são regulados por moléculas sinalizadoras, tais como, Sonic HedgeHog (SHH), fatores de crescimento (TGFs), fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs), proteínas ósseas morfogenéticas (BMPs) e dos fatores de transcrição (MSX e TBX) (Trainor et al., 1995; Dixon et al., 2011; Rahimov et al., 2012; Nasreddine et al., 2021). Qualquer interrupção ou falha no processo normal de desenvolvimento pode ocasionar anomalias craniofaciais diversas, incluindo a fissura labiopalatina (Demeer et al., 2019).

Do ponto de vista embriológico, a fissura de lábio é decorrente da falha na fusão entre os processos frontonasal, maxilares nasais mediais e laterais enquanto que, a fissura de palato ocorre devido a falha na migração e fusão das placas palatinas (Leslie; Marazita, 2013).